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Revista Nº 61 Enero - Febrero 2015

Sumario Editorial Diagnstico Bioqumico Agenda Arte Bioagenda

Diagnstico Bioqumico


Metilación del ADN: implicaciones en carcinogénesis

Autor: Bsc. Diego Fernando Uribe Yunda,I,II MSc. Fabián M. Cortes ManceraI

El cáncer es una enfermedad compleja tanto en su desarrollo como en la forma en que se manifiesta de un individuo a otro; se caracteriza por la presencia de alteraciones en los mecanismos genéticos y/o epigenéticos que regulan la división celular, llevando a la proliferación celular descontrolada (alteraciones en supresores tumorales, genes de reparación, reguladores del ciclo celular, adhesión, diferenciación celular y apoptosis, entre otros). De esta manera, las funciones fisiológicas de los tejidos afectados se perturban, dando lugar a múltiples manifestaciones clínicas, en dependencia del órgano comprometido, el tamaño del tumor y de la propagación de las células cancerígenas en el organismo (metástasis).(1)

De acuerdo con lo estimado por la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer (IARC), tan solo en 2008 se presentaron aproximadamente 12 400 000 nuevos casos, y una mortalidad asociada a cáncer de 7,6 millones en todo el mundo. Asimismo, en la región que comprende el Caribe, Centro y Suramérica, según PAHO (Pan American Health Organization), se registraron 906 008 casos y 542 051 muertes. Para Colombia en este mismo periodo fueron notificados 27 597 casos y una mortalidad de 16 674 individuos para ambos sexos, mientras que en Chile se presentaron 18 441 nuevos casos de cáncer y una mortalidad de 11 492 casos para ambos sexos (estos datos no incluyen los tipos de cáncer de piel diferentes a melanoma). De manera preocupante, la prevalencia estimada a 5 años es de 28 803 166 casos nuevos por año en el mundo.(1,2)

Algunos mecanismos implicados en la transformación celular han sido explorados, sin embargo persisten varias interrogantes de este proceso multietapas, particularmente en lo concerniente a las alteraciones epigenéticas y a la secuencia de estos eventos en la carcinogénesis. Según Ting y colaboradores la epigenética se refiere a "cambios heredables en el patrón de expresión génica, que no son conse-cuencia de alteraciones en la secuencia nucleotídica del gen".(3) Estos cambios están dados por diferentes mecanismos, de los cuales se destacan la metilación del ADN, la impronta genómica y la modificación de las proteínas histonas, que en conjunto interfieren silenciando o sobreexpresando genes que desregulan el funcionamiento celular normal, favoreciendo el inicio y la progresión tumoral.(4-6)

Entre los mecanismos antes men-cionados, la metilación del ADN en sitios ricos en citosinas y guaninas (islas CpG) es un factor que se ha visto alterado en carcinogénesis. En las células tumorales, las islas CpG localizadas en los promotores de genes involucrados en carcinogénesis se encuentran frecuentemente hipermeti-ladas, evitando la expresión del gen correspondiente, y favoreciendo la pérdida de heterocigocidad; esto último corresponde a la pérdida de la expresión génica mediante el daño en el alelo de un gen en el que su otro alelo había sido previamente inactivado. De igual forma, en las células tumorales otras regiones del genoma pueden estar hipometiladas, llevando a inestabilidad cromosómica y aparición de eventos de translocacio-nes.(3,7,8)

Por esta razón se vienen estu-diando las alteraciones epigenéticas en componentes de diferentes vías de señalización,(9) como es el caso de la vía Wnt/beta-catenina (Wnt/β-cate-nina),(10,11) la cual viene siendo explorada por su papel en procesos de adhesión celular, proliferación, diferenciación y carcinogénesis.(12) En esta vía se han observado alteraciones epigenéticas en los genes APC (adenomatous polyposis coli), CDH1 (cadherin 1, type 1, E-cadherin), WIF1 (WNT inhibitory factor 1), DACT3 (dapper, antagonist of beta-catenin, homolog 3), SOX (SRY- sex determining región Y- box containing genes), miembros de la familia SFRP (secreted frizzled-related protein), DKK ( dickkopf homolog) y WNT (wingless-type MMTV integration site family).

En el presente manuscrito se describen los mecanismos asociados a alteraciones epigenéticas y su importancia en la regulación de la expresión génica, tomando como modelo algunas de las alteraciones epigenéticas reportadas en la vía Wnt/β-catenina.
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