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Revista Nº 47 Setiembre - Octubre 2012

Sumario Editorial Diagnstico Bioqumico Investigacin Gacetilla Bioqumica Empresarial Agenda Arte Bioagenda

Diagnstico Bioqumico


Inhibidores Naturales del Sistema de Coagulacin Sangunea

Autor: Susana Ouvia (1), Aurora Daz (2), Eugenia Almagro(2) 1. Doctora de la Universidad de Buenos Aires, rea Qumica Biolgica, FCEyN. 2. Bioqumica, FFyB, Universidad de Buenos Aires. Sector Hematologa y Hemostasia Laboratorio de Medicina E-mail




Introduccin

La predisposicin a sufrir eventos trombticos en un individuo est dada por mltiples causas: hereditarias, adquiridas, ambientales, hbitos, ingesta continua de ciertas drogas, inmovilizacin prolongada, embarazo y puerperio, intervenciones quirrgicas, factores de riesgo tradicionales (hipertensin, obesidad, diabetes, sedentarismo, tabaquismo), enfermedades malignas, etc. (1).

El trmino trombofilia fue em-pleado por primera vez por Nygaard y Brown en 1937 para designar una entidad clnica caracterizada por trombosis arterial o venosa, que poda presentarse en distintas regiones corporales, con tendencia a la recurrencia, no asociada a otra enfermedad, sin lesiones en los vasos y asociada a un estado de hipercoagula-bilidad (2).

La palabra trombofilia suele aplicarse slo a una parte de los pacientes que presentan cuadros trombticos poseedores de ciertas caractersticas clnicas como la ocurrencia a una edad temprana de la primera trombosis (menores de 45 aos), trombosis a repeticin, historia familiar de trombosis, localizacin inusual de la trombosis (mesentrica, portal, heptica, en miem-bros superiores), severidad despropor-cionada con un estmulo conocido, entre otras (3).

La coagulacin sangunea est cuidadosamente regulada por una serie de inhibidores fisiolgicos que limitan la generacin de trombina y la formacin de fibrina y por el sistema fibrinoltico, que elimina eficazmente los trombos de fibrina (4). Las causas hemostticas de trombofilia son diversas y para algunas de ellas est claramente establecida su asociacin a un riesgo trombtico elevado, como en el caso de dficit hereditario de los inhibidores naturales del Sistema de Coagulacin sangunea como Antitrombina (AT), Protena C (PC) y Protena S (PS). La deficiencia hereditaria de estos inhibidores est asociada a cuadros trombticos principalmente en el sistema venoso (5).

En esta publicacin nos referiremos particularmente al dficit hereditario de AT, PC y PS.


Antitrombina

En 1965 se describi por primera vez una familia con dficit de AT (antiguamente Antitrombina III) en la que se demostr la relacin entre un defecto congnito y tendencia trombtica (6). Durante muchos aos, esta fue la nica causa identificada de trombofilia hereditaria. La AT es una glicoprotena de cadena simple de aproximadamente 58000 Da y constituida por 432 aminocidos, el dominio amino-terminal contiene el sitio de enlace a la heparina y el dominio carboxi-terminal contiene el sitio de enlace a las serino proteasas (sitio activo). Es sintetizada en el hgado y su concentracin plasmtica es alrededor de 2,3 mmol/L. Su mecanismo de accin es a travs de la formacin de un complejo 1+1 Sustrato-AT, su accin inhibitoria es potenciada por la heparina con la cual forma un complejo ternario Sustrato-AT-Heparina, que es la base del uso de Heparina (estndar y de bajo peso molecular) como tratamiento o profilaxis de eventos trombticos. La molcula de AT posee dos sitios activos bien definidos. Uno de ellos para la unin con la heparina, la cual induce un cambio conformacional en la molcula de AT que hace ms accesible el segundo centro activo para el sustrato. En ausencia de heparina la reaccin inhibitoria es ms lenta (7).

La AT pertenece a la familia de las serpinas, es decir inhibidores de serino-proteasas y tiene un amplio espectro de actividad inhibitoria: de forma progresiva e irreversible inhibe serinoproteasas como Factor VIIa, Factor IXa, Factor XIIa y fundamentalmente Trombina (Factor IIa) y Factor Xa.

La deficiencia de AT estara presente en aproximadamente 0.02 1.1 % de la poblacin general, y en alrededor del 4% de los pacientes con eventos tromboem-blicos.

Existen 2 tipos de deficiencia de AT (8):

- Tipo I: Dficit cuantitativo, niveles plasm-ticos de AT funcional e inmunolgico bajos.
- Tipo II: Dficit cualitativo, incluye defectos funcionales que provocan disminucin de la actividad, pero con nivel inmunolgico normal.
- Subtipo IIa: doble defecto, altera-cin molecular que disminuye la afinidad por la heparina y la inactivacin de la trombina.
- Subtipo IIb: defecto en la inhi-bicin de la trombina pero afinidad por la heparina normal.
- Subtipo IIc: defecto en la afinidad por la heparina pero capacidad inhibitoria normal.

La herencia de este defecto es autosmica dominante, tratndose en general de heterocigotas con niveles de AT de un 50 %, aunque el riesgo de trombosis existe a partir de una reduccin en la concentracin plasmtica de un 70 % de lo normal. La deficiencia Tipo I homocigota sera incompatible con la vida, llevando a la muerte fetal.

Los primeros eventos trombticos ocurren en un 10 % entre los 10 y 35 aos, aumentando la frecuencia con la edad, de modo que ms del 85 % la han padecido por encima de los 50 aos. Se presenta fundamentalmente como trombosis venosa profunda y un 40 % puede complicarse con tromboembolismo pulmonar (9)

En el caso del Tipo II Subtipo IIc, se presenta una menor tendencia trombtica, puesto que la capacidad inhibitoria por parte de la AT ocurre, y en presencia de heparina lentamente.

Para el Tipo I, son ms frecuentes cambios simples de nucletidos, pequeas inserciones o deleciones, obtenindose una molcula inestable, que no puede ser secretada o provocar una interrupcin temprana de la sntesis de la molcula de AT. Los casos menos frecuentes (10 %) de las deficiencias Tipo I, son las que correspon-den a deleciones en el cromosoma 1q23-25. El tipo II es producto de mutaciones puntuales que provocan sustituciones de aminocidos que conllevan a una protena no funcional (10).
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