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Revista Nº 47 Setiembre - Octubre 2012

Sumario Editorial Diagnstico Bioqumico Investigacin Gacetilla Bioqumica Empresarial Agenda Arte Bioagenda

Diagnstico Bioqumico


Hepatitis B: Anlisis de mutaciones asociadas a resistencia al tratamiento

Autor: Lic. Ignacio J. Chiesa (1), Dra. Mara Silvia Prez (2). (1) Licenciado en Ciencias Biolgicas UBA. Bilo-go Molecular rea Medicina Genmica-MANLAB. (2) Bioqumica UNLP. Dra. Biologa Molecular UBA. Jefa del rea Medicina Genmica-MANLAB. E-mail



Aproximadamente, 400 millones de personas en el mundo son portadores crnicos del virus de la hepatitis B (HBV). A pesar de la existencia de una vacuna efectiva, alrededor del 5% de la poblacin mundial est infectado con HBV. (1)

En una infeccin crnica, los pacientes frecuentemente desarrollan enfermedad heptica severa la cual puede llevar al desarrollo de cirrosis y de carcinoma hepatocelular como parte de la historia natural de la infeccin.

El HBV puede transmitirse durante el perodo perinatal, por va cutnea, transfusiones y por va sexual.

HBV es un virus perteneciente a la familia hepadnaviridae. Su genoma con-tiene ADN de cadena circular parcialmente doble de aproximadamente 3,2 kb de largo (Fig. 1). Los virus de esta familia son virus envueltos que realizan un proceso de retrotranscripcin durante su ciclo de replicacin.



Figura 1. Genoma del HBV

















El genoma contiene 4 marcos de lectura parcialmente superpuestos que codifican para las protenas de la envoltura (regin preS-S), del core (regin pre-core-core; preC-C), de la polimerasa y de las protenas X. La regin preS-S codifica los tres antgenos de superficie (S, preS1, preS2) a travs de tres codones de inicio diferentes (Fig.1). La protena ms abundante es la S de 24 kD, conocida como HBsAg.

Hasta el momento, se han iden-tificado ocho genotipos (A al H). Las secuencias de los genomas de los distintos genotipos difieren en ms de un 8%. Debido a la diversidad gentica, se han descripto numerosos subtipos dentro de los distintos genotipos (al menos 24, excepto para los genotipos E y G) que difieren entre s al menos en un 4%. (2)

Dentro de los esquemas terapu-ticos aprobados para el tratamiento de la hepatitis B crnica se encuentran: interfe-rn-alfa, peg-interfern-alfa, y 5 anlogos nucleosdicos/ nucleotdicos. Estos ltimos se pueden dividir en tres grupos estructurales: L-nuclesidos (lamivudina y telbivudina), alkil-fosfonatos (adefovir dipivoxil y tenofovir) y D-ciclopentanos (entecavir) (3).

Los anlogos nucleosdicos/ nucleo-tdicos tienen estructuras anlogas a los nuclesidos/ nucletidos que normalmente incorporan la transcriptasa reversa y la DNA polimerasa en la sntesis del DNA durante la replicacin. As, la lamivudina es anloga de citosina, adefovir lo es de adenina y entecavir de guanidina. Estos anlogos para ser activos requieren de su trifosforilacin intracelular alcanzando mayor similitud con los deoxinucleosidos/ deoxinucletidos trifosforilados (dNTPs), sustratos naturales de la enzima. La transcriptasa reversa y la DNA polimerasa al realizar la sntesis del DNA incorporan estas drogas anlogas en lugar de los dNTPs actuando como terminadores de la sntesis de la cadena de DNA, y por lo tanto, se inhibe la replicacin viral.

La definicin clnica de resistencia del HBV a anlogos nucleosdicos/ nucleo-tdicos se define segn las fluctuaciones en la carga viral (concentracin de partculas virales en plasma), la cual es la mejor indicadora de replicacin viral in vivo. Un efecto antiviral se define como una reduccin mnima de 1 log10 UI/ml de ADN de HBV en suero luego de 3 meses tratamiento con antivirales. Un aumento de 1 log10 UI/ml desde la menor carga viral obtenida durante el tratamiento indica un fracaso del mismo y podra deberse a la aparicin de resistencia al anlogo nucleosdico/ nucleotdico utilizado (4).

Asimismo se puede diferenciar entre resistencias primarias y secundarias o compensatorias. La resistencia primaria se define como la incapacidad del agente antiviral para disminuir la carga de ADN viral en por lo menos 1 log10 UI/ml durante los primeros 3 meses de tratamiento. La resistencia secundaria o compensatoria sera el aumento de, por lo menos, 1 log10 UI/ml en la carga viral de dos muestras consecutivas en un perodo de un mes en pacientes que previamente haban respondido al tratamiento.

La resistencia cruzada se define como la aparicin de resistencia a una droga como consecuencias de la seleccin previa de resistencia a otra droga utilizada. Esto es ms comn entre drogas pertenecientes a una misma familia, pero puede observarse entre drogas con estructuras diferentes.
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