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Revista Nº 41 Setiembre - Octubre 2011

Sumario Editorial Diagnstico Bioqumico Investigacin Entrevista Gacetilla Agenda Arte Bioagenda

Investigacin


La Aterosclerosis: Biomarcadores Plasmticos Emergentes

Autor: Silvia Benozzi1 *, Ral Ignacio Coniglio2 ** 1 Magister en Bioqumica 2 Doctor en Bioqumica Clnica (UBA) * Ctedra de Bioqumica Clnica I, Departamento de Biologa, Bioqumica y Farmacia, Universidad Nacional del Sur ** Instituto Bioqumico Cl

Resumen

La aterosclerosis y sus complica-ciones trombticas son causa de un significativo nmero de muertes cada ao. Aunque los factores de riesgo principales son conocidos, stos no explican la totalidad de los casos en que se presenta la enfermedad y existe considerable inters por introducir nuevos marcadores. Estos podran ser utilizados en la prevencin, diagnstico, pronstico, monitoreo del tratamiento y prediccin de la recurrencia de la enfermedad. Los objetivos de este trabajo son describir: a) la fisiopatologa de la aterosclerosis; b) los biomarcadores plas-mticos emergentes. Se han identificado biomarcadores plasmticos de: inflama-cin, activacin de la clula endotelial, estrs oxidativo, crecimiento angiognico, activacin plaquetaria, trombosis y tambin apolipoprotenas, lipoprotenas y otras molculas, algunos de los cuales podran ser tiles en un futuro prximo. Sin embargo deben conocerse aspectos vinculados con la informacin pre-analtica, analtica y post-analtica para cada uno de ellos antes de su utilizacin. La protena C reactiva y la apolipoprotena B son dos probables incorporaciones para la prctica clnica, aunque todava se necesitan considerables esfuerzos para lograr un consenso sobre su utilizacin. Ser necesario optimizar el uso de los biomarcadores para evitar aumentar los costos en la deteccin y manejo de la enfermedad.

Palabras claves: Aterosclerosis fisiopato-loga - biomarcadores riesgo coronario enfermedad cardiovascular predictores

Otras abreviaturas

CE Clulas endoteliales
C-HDL Colesterol transportado por las lipoprotenas
de alta densidad
C-LDL Colesterol transportado por las lipoprotenas
de baja densidad
CML Clulas musculares lisas
DM Diabetes mellitus
DM2 Diabetes mellitus tipo 2
EAP Enfermedad arterial perifrica
EC Enfermedad coronaria
ECV Enfermedad cardiovascular
FR Factores de riesgo
HA Hipertensin arterial
HDL Lipoprotena de alta densidad
IAM Infarto agudo de miocardio
IDL Lipoprotena de densidad intermedia
INF-γ Interfern gamma
IR Insulino-resistencia
LDL Lipoprotena de baja densidad
LT Linfocitos T
MC Macrfagos
NF-kB Factor nuclear kappa B
NO Oxido ntrico
PGE2 Prostaglandina E2
SCA Sndrome coronario agudo
VLDL Lipoprotena de muy baja densidad

La enfermedad aterosclertica y sus complicaciones trombticas son la base fisiopatolgica de un amplio espectro de ECV. En Argentina y en Amrica Latina las ECV son la primera causa de muerte en adultos y su alta incidencia puede ser explicada por la alta prevalencia de factores de riesgo (1). La deteccin de sujetos en riesgo sin signos o sntomas clnicos, como medida preventiva, disminuye los costos de atencin mdica y mejora la calidad de vida. El laboratorio bioqumico-clnico participa activamente en esta tarea y la incorporacin de mejores biomarcadores de riesgo contribuir a aumentar la eficacia del mismo. Los objetivos de este trabajo son: a) describir la fisiopatologa de la ateroscle-rosis; b) describir los biomarcadores plasmticos emergentes.

Fisiopatologa de la Aterosclerosis

La aterosclerosis es una enferme-dad inmune inflamatoria crnica de la pared arterial (2) en cuya gnesis estn involucrados factores genticos y hbitos de vida. Desde el punto de vista clnico tiene dos fases evolutivas: una etapa inicial de formacin del ateroma y otra de trombosis de la placa ya formada.

El desarrollo de la aterosclerosis depende de la accin conjunta de tres tipos celulares localizados en la pared arterial: CE, CML y clulas inmunes (monocitos/MC, LT) (3).

El primer paso en la formacin del ateroma es la disfuncin endotelial, caracterizada por la disminucin de la biodisponibilidad de NO (4), y es el resultado de la injuria provocada por diversos factores (IR, hiperlipoproteinemia, DM2, HA, flujo turbulento, hipercoles-terolemia, hipoxia y otros). El dao ocasionado conduce a la modificacin fenotpica de las CE (5) que a travs de la activacin del factor de transcripcin nuclear NF-B (6) inducen la expresin de genes que codifican un gran nmero de molculas activas.

La oxidacin de LDL en el suben-dotelio es clave en la injuria vascular (7).Las partculas de LDL, transportadas en caveolas a travs de las CE, se acumulan en la ntima vascular, donde son susceptibles de sufrir oxidacin, glicosilacin, acetila-cin, enriquecimiento en triglicridos, etc., que incrementan su aterogenicidad y favorece su reconocimiento por los receptores basureros. Las partculas de LDLox tienen gran nmero de efectos aterognicos (8), aunque tambin otras lipoprotenas tales como VLDL, IDL y Lp(a) tambin tienen efectos similares (9,10). A las partculas de HDL, en cambio, se les asigna un papel protector de la aterognesis por su participacin en el transporte reverso de colesterol y sus propiedades antiinflamatorias (8).

Las lipoprotenas oxidadas y mnimamente oxidadas infiltradas en el espacio subendotelial, estimulan a las clulas de la ntima a producir citoquinas pro inflamatorias capaces de activar a los monocitos circulantes y factores quimio-tcticos para los mismos, como conse-cuencia, los monocitos ruedan sobre la superficie laminar del endotelio y se adhieren a las CE activadas. Una vez adheridos a las CE los monocitos migran, por diapdesis transendotelial mediada por molculas de adhesin, hacia el subendotelio (11). Atrapados en la pared arterial, los monocitos se transforman en MC, comienzan a acumular lpidos en su interior.

Los MC interactan con otras clulas infiltradas a travs de la produccin de factores quimiotcticos, de crecimiento, del complemento, de la coagulacin, citoquinas y enzimas proteolticas (12).

En el subendotelio los MC se transforman en clulas espumosas como consecuencia de la activacin de la transcripcin de receptores basureros (scavenger) que promueven la internalizacin de lipopro-tenas modificadas (13) y conducen a la acumulacin intracelular de steres de colesterol, aunque podra existir un mecanismo alternativo para la acumulacin de colesterol en los MC (11).
En un proceso mediado por citoquinas y factores de crecimiento producidos por plaquetas, CE activadas, MC, clulas espumosas y CML se induce la migracin de estas ltimas desde la media hacia la ntima, donde proliferan y cambian su fenotipo de elstico a secretor, un hecho crucial para la resistencia mecnica de la placa (14). Por su parte, los LT activados, secretan citoquinas y factores de crecimiento que contribuyen a la activacin de monocitos, CML y CE (6).
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