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Revista Nº 26 Marzo - Abril 2009

Sumario Editorial Diagnstico Bioqumico Investigacin Entrevista Bioqumica Empresarial Gacetilla Agenda Arte Bioagenda

Investigacin


Efectos Pleiotrpicos de Inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coa reductasa en Nefropata Obstructiva

Autor: Dr. Kurbn Carosella y Dr. Walter Manucha; wmanucha@fcm-uncu.edu.ar





Resumen
La frecuencia de enfermedades renales crnicas se incrementa en todo el mundo por lo que existe una gran necesidad de desarrollar terapias capaces de detener o reducir su progresin. Los tratamientos actuales de nefropatas crnicas emplean inhibidores de la enzima convertidora de Angiotensina (IECA) as tambin como bloqueantes de receptores de Angiotensina II, no obstante existen crecientes evidencias clnicas y experimentales donde las estatinas (inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa) podran desempear un papel teraputico muy relevante.
Palabras claves: estatinas, enfermedad renal crnica, obstruccin ureteral unilateral, fibrosis, apoptosis.
Key words: statins, chronic kidney disease, unilateral ureteral obstruction, fibrosis,
apoptosis.
Introduccin
La enfermedad renal crnica tiene a nivel mundial una elevada incidencia ya que ms de 20.000.000 de personas son las que padecen dicha patologa solo en los Estados Unidos [Campese VM and Park J. 2007] y entre los desrdenes renales ms complejos 2 se encuentra la nefropata obstructiva. Por nefropata y uropata obstructiva se describen entidades patolgicas que causan hidronefrosis por obstruccin del tracto urinario. Esta enfermedad es frecuente en nios debido a fallas congnitas del tracto urinario sobre todo a nivel de la unin ureteroplvica e involucra respuestas hemodinmicas as como hidrodinmicas, las que conduciran a cambios celulares en todos los compartimientos renales, fibrosis intersticial, apoptosis y atrofia tubular [Chevalier RL. 2004]. Como consecuencia, existira una reduccin del flujo plasmtico renal y del ndice de filtracin glomerular con significativos cambios en la funcin tubular renal. Estos eventos provocan alteraciones en la capacidad de concentrar la orina [Klahr S. et al 1988] as como prdida de la capacidad de acidificarla [Valls P. et al 1999]. La obstruccin del tracto urinario a nivel ureteral resulta mucho ms nociva en pacientes peditricos que en adultos y es la principal responsable de insuficiencia renal crnica en la infancia representando el 16% de todos los transplantes peditricos.
La obstruccin ureteral unilateral (OUU) como modelo experimental de injuria renal fue originalmente desarrollado por el Dr. Saulo Klarh y reproduce fielmente las condiciones fisiopatolgicas de la nefropata obstructiva crnica induciendo entre las principales alteraciones respuesta inflamatoria (citoquinas), liberacin de sustancias vasoactivas (angiotensina II, xido ntrico, etc.) y aumento de los procesos apoptticos y/o necrticos, lo que favorece la aparicin temprana de signos de atrofia tubular as como fibrosis tbulointersticial [Manucha W. 2007]. Por lo tanto inflamacin, estrs oxidativo y apoptosis son los principales mecanismos involucrados en la nefropata obstructiva y permanecen en el centro de atencin de muchos investigadores. Al respecto, nuestro laboratorio demostr recientemente en corteza renal de rata neonata sometida a OUU por 14 das, que la disminucin de la expresin del intercambiador sodio/hidrgeno isoforma 1 (NHE1) sera un evento de sealizacin que participara en la induccin de la apoptosis epitelial tubular a travs de la regulacin de la familia de genes BcL2 y la activacin de caspasa 3 [Manucha W. et al 2007]. Se conoce que la disminucin del pH intracelular es un factor que favorece la activacin de las principales enzimas ejecutoras de la muerte celular programada (caspasas) y nuestros hallazgos contribuiran a intentar explicar esa cidificacin mediante la reduccin de la expresin del intercambiador que extrusara H+.3
Por otro lado, hemos establecido que durante la obstruccin crnica de ratas neonatas (14 das), existira una fuerte induccin apopttica modulada tambin por un serio dficit en la biodisponibilidad del xido ntrico (conocido vasoactivo y actual citoquina) que condicionara cambios en la expresin de una de las protenas de golpe de calor (Hsp70) (Figura 1), aumento de la actividad de la principal enzima productora de radicales libres superxido (NADPH oxidasa), decremento del protoncogen BcL2 y aumento de la actividad de caspasa 3 [Manucha W and Valls P. 2008]. Estos resultados apoyaran lo informado previamente por Miyajima A y col. [Miyajima A. et al 2001] quienes describieron el rol cito-protector del xido ntrico (ON) durante la obstruccin.
Mientras que en contraposicin, Huwiler A. y col. [Huwiler A. et al 1999] demostraron
que el ON exgeno causara elevacin de los niveles de ceramida en clulas mesangiales por (...)
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