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Revista Nº 24 Noviembre - Diciembre 2008

Sumario Editorial Diagnstico Bioqumico Investigacin Entrevista Gacetilla Agenda Arte Bioagenda

Diagnstico Bioqumico


Mecanismos etiopatognicos, fisiopatolgicos y moleculares de la Enfermedad de Alzheimer

Autor: Vanesa Silvana Bazzocchini

Neuroanatoma e Histopatologa

La EA presenta lesiones y sitios especficos donde las mismas se ubican. Se caracteriza por ser un proceso neurodegenerativo, con gran perdida sinptica y una selectiva y progresiva muerte neuronal en reas corticales especificas como son la corteza cerebral (neocorteza), en especial la asociativa, el hipocampo y la amgdala. Tambin puede observarse una reduccin global del tejido, ensanchamiento de los surcos, agrandamiento de los ventrculos, degeneracin granulovacuolar de las neuronas, angiopata amiloide y cuerpos de Hirano. Un hallazgo usual es la prdida de neuronas en el ncleo basal de Meynert. En los estadios finales existe atrofia subcortical con perdida de sustancia blanca.
La caracterstica anatomopatolgica que define al sndrome es la acumulacin masiva de filamentos insolubles que tienen una conformacin -plegada y definen dos tipos principales de lesiones: las placas neurticas (PN) (o seniles), formadas por el pptido amiloide  (A), y las maraas neurofibrilares (MNFs), compuestas por fibrillas entrelazadas conocidas como filamentos helicoidales apareados (FHA), donde su mayor constituyente es la protena tau. La PN es una lesin de ubicacin extracelular que se encuentra principalmente en el cortex, en cambio las MNF son intracelulares (cuerpo neuronal, regin perinuclear) y extracelulares (despus de la muerte de la neurona se ubican en el espacio extracelular), y afectan principalmente a grandes neuronas piramidales.

Etiopatogenia y fisiopatologa

1) Factores genticos

Como se mencion anteriormente existe una forma de comienzo temprano de la EA, la cual esta ntimamente ligada a anomalas genticas con un patrn de herencia autosmico dominante no ligado al sexo. Se han encontrado tres genes directamente implicados: el gen que codifica para la protena precursora de amiloide (PPA) que se ubica en el cromosoma 21; el gen que codifica para la protena presenilina 1 (PS1) localizado en el cromosoma 14 (locus 14q24.3) (al menos 5 anomalas), y el gen que codifica para presenilina 2 (PS2) en el cromosoma 1.
La PPA juega un papel importante en la etiologa de la EA. Esta relacionado con la hiptesis de la cascada del A, donde la acumulacin de esta protena seria el evento primario desencadenante (las otras caractersticas patolgicas serian generadas secundariamente a esta) (ver mas adelante). Las mutaciones presentes en el gen se localizaran cerca de los sitios reconocidos por las ,  y  secretasas, afectando el procesamiento de la protena y causando la sobreproduccin de fragmentos amiloideos largos con respecto a los cortos.
Los pacientes con trisoma 21 (sndrome de Down) expresan con bastante frecuencia a edades medias (los que logran llegar a los 40 aos aproximadamente) caractersticas clnicas y patolgicas de la enfermedad.
Las presenilinas (PSs) son protenas integrales de membranas y se localizan en el cuerpo de las neuronas y dendritas. Ambas PSs interactan con otras protenas formando un complejo macromolecular que contiene la actividad de la -secretasa, que es la que regula (entre otras) la protelisis intramembranal de la PPA, por lo que su mutacin termina afectando nuevamente la produccin normal de A.
Adems numerosos estudios sugieren que tanto la PPA y la PS2 regularan mecanismos de muerte celular por apoptosis, por lo que su alteracin provocara un aumento de la muerte neuronal.
Hay tambin otros factores de riesgo genticos que aumentan la susceptibilidad de padecer EA. En el cromosoma 19 se codifica para la apolipoproteina E que no es un gen autosmico dominante sino un factor de riesgo en las formas allicas. Apo E es una protena plasmtica que juega un papel importante en el transporte de lpidos y colesterol en los tejidos. Existen 3 isoformas: Apo E2, Apo E3 y Apo E4; la presencia de esta ltima es la que genera el riesgo. Si la persona posee uno o los dos alelos para Apo E4 tiene incrementada la susceptibilidad de desarrollar la EA en un 50 % (predispone a padecerla, tanto la espordica como la familiar). Diversos estudios han intentado demostrar cual es la va por la cual este alelo incrementa la susceptibilidad y se ha encontrado que Apo E4 se une al A en los depsitos cerebrales y que esta unin podra modular la formacin de fibras. Adems se cree que Apo E4 seria menos efectiva que Apo E2 y Apo E3 en proteger a la neuronas del dao oxidativo.
Se han descrito otros factores de riesgo: el HLA-A2, el receptor de LDL (cromosoma 12) y otros en el cromosoma 17.
Estudios entre gemelos y mellizos demuestran un riesgo para la EA similar, lo que sugiere que el factor ambiente juega un papel muy importante en la gnesis de esta patologa. En resumen podemos tener entonces dos o tres tipos de EA: la familiar que es netamente heredada, otra en la que se heredan factores de riesgo para padecerla y el ambiente aporta el resto, y una ultima condicionada hasta el momento solo por el envejecimiento y el ambiente.

2) Acumulacin de protenas anmalas

a. PNs, PPA y A

Las PNs estn conformadas por un centro compacto de A y rodeadas por prolongaciones de neuritas distrficas, astrocitos y clulas de la microgla que en cierta forma la encapsulan. Los depsitos amiloides sin el componente neurtico se encuentra normalmente en los cerebros de ancianos normales y son las llamadas placas seniles, estas no producen la enfermedad pero si son un factor de riesgo para padecerla.
El A no solo se encuentra formando parte de la PN, sino que tambin se ha encontrado depositado en las paredes de vasos cerebrales produciendo degeneracin y microhemorragias.
El A es el producto de una protena mayor, el PPA, el cual forma parte de las membranas de neuronas y otros tejidos. Normalmente la PPA es sometida a protelisis mediante tres enzimas al menos y son las α, y γ secretasas. La accin conjunta de la y γ secretasa producen residuos de la PPA o la protena A42 (42 aminocidos ), que es una forma mas larga y menos soluble y es el que se encuentra dentro de la PN. Esta va es considerada amiloidognica a diferencia de la que es producida por la α-secretasa que produce residuos mas cortos que no forman el A (va no amiloidognica). La incgnita es porque entonces este producto de secrecin normal deja su estado soluble para agregarse formando fibras insolubles que se depositan masivamente en los cerebros de estos enfermos. Se cree que algunos de estos factores podran ser los responsables: longitud del pptido (es mas hidrofbico y forma fibras insolubles mas rpidamente que el corto), interaccin con los metales (Al y Zn inducen la agregacin en forma de fibras en secuencias idnticas al A), mayor resistencia a la protelisis, etc. Aun queda mucho por dilucidar.
Ahora el tema es ver por que este depsito altera la normal fisiologa cerebral. Se cree que son varias las formas por la cual podra daar a las neuronas: activando la microgla, activando la respuesta inflamatoria con liberacin de citoquinas neurotxicas las cuales generan dao oxidativo (oxidacin proteica, peroxidacin lipdica, formacin de especies reactivas de O2, estimulacin de oxido ntrico sintetasa, alteracin mitocondrial...
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