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Revista Nº 22 Julio - Agosto 2008

Sumario Editorial Diagnstico Bioqumico Investigacin Bioqumica Empresarial Entrevista Gacetilla Agenda Arte Bioagenda

Diagnstico Bioqumico


Deficiencia de Alfa-1-antitripsina

Autor: Dra. Patricia Sorroche Laboratorio Central Hospital Italiano de Buenos Aires bga@bganalizadores.com.ar



Estructura y funcin de la AAT
La AAT es una glicoprotena altamente polimrfica sintetizada principalmente en los hepatocitos y los macrfagos alveolares. Su funcin ms significativa es la proteccin de los tejidos del ataque proteoltico de un gran nmero de proteasas leucocitarias que se liberan en los procesos inflamatorios, siendo las principales la elastasa de los neutrfilos, la tripsina, la catepsina y la proteinasa 3 (PR3).
La AAT es un miembro de la sper familia de las serpinas (inhibidores de las proteasas serina). Esta familia de protenas controla procesos claves, esenciales para la vida, regulando el fino balance entre los pasos proteolticos. Todos los miembros de esta familia comparten la misma estructura, particularmente en las regiones mviles de la molcula. Las mutaciones que afectan estas regiones llevan a la prdida de funcin de la protena, y por ende, a la falta de funcin fisiolgica del inhibidor (2,3). Por ejemplo, el dficit de AAT, conlleva una predisposicin al enfisema, a anormalidades del inhibidor del C1 (asociado a angioedema) o a mutaciones en la antitrombina que llevan a trombosis. Cada una de estas enfermedades est directamente relacionada a la prdida especfica de la capacidad inhibitoria de la proteasa. Pero en el caso de la AAT se agrega una complicacin. El dficit no slo puede producir enfisema sino que lleva al desarrollo de cirrosis (4). Hoy no hay dudas de que el dao heptico se produce por la acumulacin de la protena, que se polimeriza antes de su secrecin del hepatocito (5). Este hallazgo es el prototipo de lo que hoy se conoce como enfermedad conformacional(6), una categora entera de enfermedades que se producen por la agregacin intracelular de formas aberrantes de protenas. Son ejemplos de estos desrdenes, enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y las encefalopatas espongiformes(7).
La AAT es una protena con un PM de 52 kDa, constituida por una nica cadena polipeptdica de 394 aminocidos. El centro reactivo de la proteasa (Met 358 Ser 359) asoma de la superficie de la molcula como un lazo. La inhibicin de las proteasas se inicia con el acoplamiento de la serpina con su respectivo blanco seguido de un cambio conformacional en la serpina que lleva a la destruccin de la misma proteasa(8).
El dficit de α-1-antitripsina es el modelo de una enfermedad asociada con falta de actividad plasmtica de la serpina (serpinopata), pero en la cual el defecto es la inestabilidad conformacional de la protena. El dao heptico se encuentra slo en aquellos pacientes con variantes que se agregan en el hepatocito, coincidiendo la severidad de la enfermedad con la magnitud de la acumulacin de polmeros conformacionalmente inestables. La variabilidad en la edad de comienzo de la enfermedad y la severidad de las manifestaciones hepticas se explica por la variacin individual en cantidad del nmero de episodios de inflamacin y por consecuencia en el aumento de sntesis de la protena (5). Adems, la inestabilidad conformacional de la AAT es altamente sensible a cambios en la temperatura, probablemente por la aceleracin de la velocidad de polimerizacin. En todo paciente con el dficit de AAT entonces, especialmente en nios, se deben minimizar los episodios de inflamacin y pirexia.

Nomenclatura
La designacin de las variantes de la AAT es alfabtica y refleja la movilidad en la electroforesis de los diferentes tipos: se llama sistema fenotpico inhibidor...
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